세포의 성장과 확인시스템

세포가 성장하고 분열하는 과정을 세포 주기라고 한다. : G1기  S기 → G2기 → M기

 

 

G1기 : 새로운 세포가 만들어진 다음 DNA를 복제하기 전까지의 기간, 세포가 물질을 합성하며 크기가 커짐

 

S기 : DNA 복제기, 세포 분열 후 두 개의 딸세포가 동일한 염색체 세트를 가져야 하기 때문

 

G2기 : 세포 분열에 필요한 단백질이 합성되고, 세포 골격을 이루는 미세 소관이 재배열

 

M기 : 실제 세포 분열 시점, 염색체가 두 가닥으로 보이고 미세 소관이 이를 양 끝으로 잡아끌어 두 개의 딸세포로 분리됨

 

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세포 주기의 전 과정은 무조건 발생하는 것이 아니라, 진행 여부를 판단하는 확인 지점들이 존재한다.

주요 확인 지점 : G1 확인 지점, G2 확인 지점, M 확인 지점

 

각 확인 지점에서는 사이클린 단백질과 사이클린 의존성 인산화 효소(CDK)가 결합한 사이클린-CDK 복합체가 만들어지고, CDK가 활성화됨으로써 복합체가 활성화되는데, 사이클린은 각 시기마다 합성되고 분해되어 농도가 높을 때 CDK와 결합하고 낮아지면 분리되는 반면, CDK는 세포 주기 동안 항상 비슷한 농도를 유지한다.

 

CDK는 비유하자면 대기중인 기관사이다. CDK의 양(농도)은 늘 일정하지만, 혼자서는 열차를 출발시키지 못한다. 열쇠가 없기 때문이다. 사이클린은 비유하자면 열차를 출발시키는 열쇠이다. 이 열쇠는 열차가 출발해야 할 타이밍에만 딱 만들어졌다가, 역을 통과하고 나면 완전히 부서져서 사라진다. 사이클린(열쇠)이 만들어져서 CDK(기관사)와 만나야만 비로소 '열쇠를 쥔 기관사(복합체)'가 활성화되어 다음 역으로 출발할 수 있게 된다.

 

G1 확인 지점에서는 사이클린 D와 CDK가 결합한 G1-CDK가 활성화되어 DNA 손상 여부와 시작 신호를 확인하고 진행 여부를 결정한다. 정지 후 DNA 복구 및 수선이 완료되면 주기가 계속되며, G2 확인 지점에서는 M-CDK(사이클린 B + CDK)를 통해 DNA 복제와 단백질 준비 상태를, M 확인 지점에서는 염색체 분리를 점검하여 세포가 함부로 증식하지 못하게 한다.

 

확인지점은 기차역에 해당한다.

1) G1 Checkpoint (G1역)에서 사용하는 열쇠는 사이클린 D + CDK ( G1-CDK )이다. "DNA가 망가지지 않았나?", "지금 세포 분열을 시작해도 괜찮은가?"를 확인한다. 이상이 없으면 출발하고, 문제가 있으면 잠시 멈춰서 수리를 마친 뒤에 출발한다.

.2) G2 Checkpoint (G2역)에서 사용하는 열쇠는 사이클린 B + CDK ( M-CDK )이다. "앞 단계에서 DNA 복제가 완벽하게 잘 되었나?", "분열하는 데 필요한 단백질들은 잘 준비되었나?"를 확인한다.

3) M Checkpoint (M역)d실제 세포가 반으로 나누어지는 단계이므로, "염색체들이 양쪽으로 찢어질 준비가 똑바로 되었나?"를 확인한다. 이 과정이 정상적으로 작동해야 세포가 엉뚱하게 복제되거나 암세포처럼 제멋대로 증식하는 것을 막을 수 있다. 

 

평소 세포 내에는 세포 주기가 함부로 진행되지 못하도록 DNA 복제에 필요한 인자들을 꽉 붙잡고 있는 '브레이크 단백질(Rb 단백질)'이 존재한다. 사이클린 D가 쌓여 CDK와 결합하면, 활성화된 G1-CDK가 이 브레이크 단백질에 인산기를 붙인다. 인산기가 붙은 브레이크 단백질은 힘을 잃고 복제 인자들을 놓아주게 되며, 이로 인해 "세포 주기를 시작하라"는 신호가 사방으로 퍼지며 다음 단계S기로 넘어가게 된다.

 

DNA를 상시 감시하는 별도의 '센서 단백질'들이 있다. 자외선이나 화학 물질 등으로 인해 DNA가 손상되면, 센서 단백질들이 이를 감지하고 p53이라는 유명한 '유전자 수호자 단백질'을 활성화시킨다. 활성화된 p53은 곧바로 G1-CDK의 활동을 막는 억제 단백질(p21)을 만들어내어 G1-CDK의 스위치를 강제로 끈다. 스위치가 꺼지니 앞서 말한 브레이크가 다시 작동하여 세포 주기가 그 자리에 딱 멈추게 된다.

 

G1-CDK가 차단되어 세포 주기가 잠시 멈춰 있는 동안, p53 단백질은 진짜 수리공들인 'DNA 복구 효소'들을 부른다. 이 전문 효소들이 달려와 손상된 DNA 부위를 잘라내고, 원래 있어야 할 정상적인 유전 정보로 깨끗하게 다시 메운다. 수리공들이 작업을 마치고 DNA가 완벽하게 복구되면 손상 신호가 사라지고 p53도 물러나며, 억제되어 있던 G1-CDK가 다시 켜져 세포 주기가 정상적으로 재개된다.

 

M 확인 지점의 경우 특정 '사이클린 + CDK' 복합체를 새로 만드는 것보다, 염색체를 찢지 못하게 막고 있던 억제 물질을 제거(종결)하는 데 초점이 맞춰져 있기 때문에, 작동과정이 좀 다르다. 하지만 주요한 열쇠는 G2에서도 사용한 M-CDK이다. 

M 확인 지점에서는 앞서 쓰인 M-CDK의 도움을 받아 준비를 하다가, 방추사가 모두 완벽하게 붙은 것이 확인되면 APC/C라는 복합체가 가동되어 염색체를 붙잡고 있던 풀을 자르고 분열을 완료시킨다. 만약 줄이 하나라도 제대로 안 붙으면 APC/C가 켜지지 않아 세포 분열이 멈추게 되며, 이를 통해 염색체가 짝짝이로 찢어져 암세포가 되는 것을 막아준다.

 

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성장 인자는 세포의 성장과 분열에 영향을 주는 분자 신호이다.

 

성장인자에는 스테로이드 호르몬 같은 지질 계통도 있지만 대부분은 단백질이다.

 

세포막의 특정 수용체가 이 성장 인자와 결합하여 활성화되고, 일련의 신호 전달 반응을 거쳐 최종적으로 전사 인자에 의해 핵까지 성장 및 증식 신호가 전달된다.

 

성장 인자 수용체는 세포막을 안팎으로 완전히 관통하고 있는, 마치 긴 '플러그'나 '인터폰' 모양의 단백질이다.

• 세포 바깥쪽 부분: 성장 인자가 와서 결합할 수 있도록(자물쇠에 열쇠가 맞물리듯) 세포 표면에 머리를 내밀고 있다.
• 세포 안쪽 부분: 세포 내부 공간을 향해 있어서, 신호가 오면 세포 안의 단백질들에게 명령을 전달할 수 있다.

성장 인자가 바깥쪽 수용체에 결합하는 순간, 수용체의 전체적인 구조가 변하면서 세포 안쪽 부위의 스위치가 'ON'으로 켜진다. 이때부터 세포 내부에서 격렬한 '인산화 도미노 반응'이 일어난다. 활성화된 수용체가 세포 내부에 대기하던 일꾼 단백질 A에게 인산기를 붙여 활성화시킨다. 활성화된 단백질 A는 다음 단백질 B에게 인산기를 붙여 깨우고, B는 다시 C를 깨우며 신호를 안쪽으로 빠르게 전달한다. 이 도미노의 마지막 단백질이 세포의 심장부인 '핵' 안으로 들어가 전사 인자를 깨운다. 전사 인자가 DNA를 열어 고정 장치를 풀고 *"지금 당장 세포 복제를 시작하고 성장해라!"*라는 명령을 내리게 된다.

 

성장 인자와 결합하는 수용체는 매우 다양하다.

대부분의 성장 인자 수용체들이 속해 있는 종류는 RTK (타이로신 인산화효소 수용체)이다.

 

어떤 성장 인자가 오느냐에 따라 매칭되는 수용체가 각각 다르다.

 

• EGFR (상피세포 성장인자 수용체): 폐암이나 유방암 등 수많은 암에서 이 수용체가 변이가 이슈가 된다.
• PDGFR (혈소판유래 성장인자 수용체): 상처를 치유하고 조직을 재생하는 신호 수용체.
• VEGFR (혈관내피 성장인자 수용체): 새로운 혈관을 만들어내는 신호 수용체. 암세포가 영양분을 빨아먹기 위해 이 수용체를 자극해 자신에게로 혈관을 끌어오기도 한다.
• FGFR (섬유아세포 성장인자 수용체): 배아 발달이나 조직 복구에 관여하는 수용체

 

종류와 모양은 조금씩 달라도, 활성화될 때는 공통적인 독특한 행동이 있다.

 

이합체 형성 (Dimerization): 평소에는 수용체들이 세포막에 한 가닥씩 외롭게 따로따로 떠다닌다. 그러다가 성장 인자가 다가와 결합하면, 주변에 있던 또 다른 수용체 한 가닥을 끌고 와 둘이서 한 쌍(이합체)을 이룬다.

 

교차 인산화: 둘이 한 쌍으로 딱 붙는 순간, 세포 안쪽에 있는 다리들이 서로를 향해 인산기를 마구 붙여줍니다(자가 인산화). 이 모습이 마치 신호탄이 터진 것처럼 구조적 변화를 일으켜, 세포 내부에 대기하던 다음 단백질들을 자석처럼 끌어당겨 도미노 반응을 시작시킨다.

 

정상적인 수용체는 성장 인자와 결합할 때만 활성화되지만, 변이가 생긴 수용체는 성장 인자가 없어도 활성화된 상태를 유지하여 암세포가 끊임없이 증식하게 만든다. 또한, 세포의 증식 과정뿐만 아니라 세포가 노화되거나 비정상적일 때 스스로 죽게 만드는 세포 자살(아포토시스) 기능이 제대로 작동하지 않는 변이가 생길 때도 암이 발생할 수 있다.

 

변이는 노화, 자외선, 발암 물질, 혹은 세포 분열 중의 우연한 복제 오류로 인해 수용체를 만드는 설계도(DNA)에 낙서가 생기면서 발생한다. 설계도가 망가지면 비정상적인 구조의 수용체 단백질이 만들어지게 되는데, 이것이 치명적인 고장을 일킨다. 스위치가 부러진 채 'ON' 상태로 고정되어 버린 상황과 같다.