티로신 인산화 반응 Tyrosine Phosphorylation

티로신 인산화반응

단백질 내의 아미노산인 티로신에 인산기가 추가되는 생화학적 과정
특정 단백질의 기능을 켜거나 끄는 전등 스위치 역할

세포 간의 소통, 특히 성장 인자나 호르몬에 대한 반응을 조절

과도하게 활성화된 티로신 키나아제는 통제되지 않는 세포 분열, 즉 암의 원인이 되기도 함

 

 

 

EGFR (HER1)와 HER2는 세포막에 위치한 수용체이다.

- 수용체는 세포 표면(세포막)에 위치한 특수한 단백질 분자로, 일종의 "안테나"나 "센서" 역할을 한다. 세포 외부로부터 특정 화학 신호를 받아 그 정보를 세포 내부로 전달한다.

 

수용체를 세포막을 관통하는 다리라고 생각해보자.

세포 밖 부분에는 신호 분자(EGF 등)를 잡는 부분이 존재한다. 세포막을 관통하는 다리부분은 세포막의 지방층 사이에 위치해있다. 세포 안 부분은 화학 반응을 일으키는 부분으로 티로신 키나아제 등이 이에 속한다.

 

수용체는 매우 정교한 선택성을 가져서, 오직 특정 분자(리간드)만이 특정 수용체에 결합할 수 있다. 

 

이량체(dimer)는 단순히 '두 개의 단위'로 구성된 구조라는 뜻이다.

EGFR이나 HER2와 같은 개별 수용체 단백질 두 개가 서로 결합할 때, 이를 이량체라고 부른다.

평상시에 EGFR 같은 수용체들은 세포막 위를 혼자서 떠다닌다. 그런데 신호 분자인 EGF가 EGFR 외부 측에 결합하면, 수용체의 물리적 구조에 변화가 생겨 다른 수용체를 잡고 싶어 하는 "끈적한" 부분이 노출된다. 그러면 근처에 있는 이웃 수용체와 짝을 이룬다. 한편, HER2는 형태가 특이해서 리간드 없이도 EGFR와 쉽게 결합한다.

• Homodimer 동종 이량체: 동일한 수용체 두 개가 결합 (예: EGFR + EGFR).
• Heterodimer 이종 이량체: 서로 다른 수용체 두 개가 결합 (예: EGFR + HER2).

 

 

 

 

이량체가 형성되어 두 수용체가 물리적으로 밀착되면, 세포 안쪽의 티로신 키나아제 영역에 있는 티로신 키나아제(Tyrosine Kinase) 엔진이 서로를 자극하게 된다.

 

키나아제는 고에너지 분자(보통 ATP)으로부터 특정 대상(티로신)에게 인산기를 전달하는 일을 전문으로 하는 효소(생체 촉매)의 일종이다.. 키나아제가 없다면 인산기가 ATP에서 티로신으로 저절로 옮겨가지 않는다.

 

'티로신 키나아제 영역'은 수용체 중에서도 세포막 안쪽(세포 내측)에 달려 있는 거대한 기계 뭉치 개념이다. 수용체라는 안테나의 몸통(뿌리) 부분이 세포 내부에 있는데, 그 뿌리 자체가 바로 '티로신 키나아제'이다. (티로신(재료)들이 박혀 있는 키나아제(기계) 부품) 즉 수용체 단백질의 꼬리 부분에 티로신들이 여기저기 박혀 있고, 그 바로 옆에 키나아제라는 엔진이 붙어 있는 형상이다.

 

EGFR과 HER2는 둘 다 '수용체'이므로, 둘 다 세포 안쪽에 똑같은 구조의 티로신 키나아제 영역을 가지고 있다. 이량체가 되면 수용체 한 쌍이 서로 마주보게 된다. 

 

키나아제라는 기계 뭉치 안에는 ATP가 딱 들어맞는 '활성 부위(Active Site) 포켓'이 있다. 키나아제 도메인 중간에 움푹 파인 구멍이 있는데, 여기가 ATP 전용 소켓이다. 여기에 ATP가 붙으면, 키나아제는 자신의 포켓에 들어온 ATP의 인산기를 떼내서 자신과 짝을 이룬 이량체의 티로신에 붙여준다. ATP에 있던 인산기가 '수용체 A'에서 출발해 '수용체 B'의 특정 지점으로 이동하게 되는 것이다.

 

이것이 수용체들이 쌍을 이루어야 하는 이유, 교차 인산화이다. 하나의 수용체는 스스로를 인산화하기 어렵기 때문에, 파트너가 옆에서 손을 뻗어 자신의 꼬리에 있는 스위치를 켜줘야한다. 서로 인산화 작업을 해주면 두 수용체 모두 꼬리에 인산기가 주렁주렁 달리게 된다.

 

 

인산기는 세포가 사용하는 배터리이다. '아데노신'이라는 덩어리에 인산기(Phosphate group) 3개가 기차 칸처럼  연결되어 있다.

인(P) 하나를 중심으로 산소(O) 4개가 둘러싸고 있는 형태이며, 이 인산기들 사이의 결합에는 엄청난 에너지가 저장되어 있다.

에서부터 알파, 베타, 감마라고 부르는데, 키나아제가 떼어내는 것은 가장 끝에 있는 '감마 인산기'이다.

 

 

만약 수용체가 단순히 자기 ATP를 잡아서 스스로를 인산화할 수 있었다면, 너무 쉽게 "ON" 상태가 되어버렸을 것이다.

이런 '이량체 형성'과 '교차 자기 인산화' 과정을 거치게 함으로써, 세포는 일종의 안전장치를 가진다.

외부 신호(EGF)가 실제로 존재하여 두 수용체를 하나로 묶었을 때만 성장 신호가 시작되도록 보장한다.

 

꼬리들이 인산기로 뒤덮이고 나면, 이제 신호를 발산하게 된다.

 

인산기는 강한 음전하를 띠고 있다.

이 전하는 자석처럼 작동하여, 세포 내부에 떠다니는 단백질 중 그에 맞는 '열쇠'(보통 SH2 도메인이라 불림)를 가진 특정 '신호 전달 단백질'들을 끌어당긴다.

 

이 새로운 단백질들이 인산화된 티로신에 도킹하면, 그들 역시 활성화된다. 이 과정이 도미노처럼 이어진다. 최종적으로 세포의 컨트롤 타워인 핵에 메시지가 들어가고, 세포는 자신의 DNA를 복제하기 시작한다.

 

MAPK 연쇄반응은 이 메시지 전달의 대표적인 경로이다.

 

수용체 꼬리의 인산화된 티로신에 Grb2와 SOS라는 중개 단백질들이 달라붙음 

→ 평소 GDP와 결합하여 비활성 상태이던 Ras 단백질이 SOS의 도움을 받아 GDP가 아닌 GTP와 결합하며 활성 상태로 전환

→ GTP와 결합하여 활성상태가 된  Ras 단백질이 Raf를 활성화

→ 활성화된 Raf가 ATP를 사용하여 MEK에 인산기를 붙여 활성화

→ 활성화된 MEK가 다시 ATP를 사용하여 최종 주자인 ERK(MAPK)에 인산기를 붙임

→ 인산화된 MAPK는 세포질을 떠나 세포핵 내부로 직접 들어감

→ 핵 안에서 MAPK는 DNA에 결합하여 유전자를 조절하는 전사 인자들을 인산화하여 활성화

→ 세포분열

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이렇게 모든 작업이 끝나면, 세포는 수용체가 계속 켜져 있지 않도록 세포막 안으로 수용체를 끌어들인다. (내부화)

세포 안으로 끌려 들어온 수용체 이량체는 '리소좀'이라는 쓰레기 처리장으로 보내진다. 일부 수용체들은 세포 안에서 리간드(EGF 등)만 떼어내고, 자기 자신은 다시 깨끗해진 상태로 세포막으로 돌아가 재사용되기도 한다. 이를 수용체 재순환(Receptor Recycling)이라고 한다. 수용체 중 일부는 아예 리소좀에서 분해되어 사라진다. 그래야 세포가 끝없이 성장하는 것을 막을 수 있기 때문이다.

 

수용체가 분해되어 사라지면, 세포는 다시 DNA 설계도를 읽어 새로운 수용체를 계속 합성한다. 세포는 막 위에 있는 수용체의 숫자를 일정하게 유지하고자 한다. 분해되어 없어지는 만큼 세포는 끊임없이 새 수용체를 만들어 보충한다.

 

 

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왜 EGFR(HER1)이 있는데 HER2가 함께 존재하는지?

 

EGFR과 HER2는 같은 가족(HER Family)이지만 역할이 다르다. HER2는 스스로 신호를 잡지는 못하지만, 다른 가족이 신호를 잡았을 때 결합하여 신호를 엄청나게 증폭시키는 역할을 한다.

 

두 종류의 수용체가 모두 존재하면 '이종 이량체(Heterodimerization)' 형성이 가능해지는데, 이는 동일한 수용체끼리 결합했을 때(동종 이량체)보다 훨씬 강력하고 오래 지속되는 성장 신호를 만들어낸다.

 

HER2는 항상 '활성화된 형태'를 유지하며 대기하고 있기 때문에, EGFR을 포함한 다른 모든 수용체(HER3, HER4)가 가장 선호하는 파트너이며 그들의 신호를 증폭시키는 촉매제가 된다.

 

우리 몸은 상황에 따라 "조금만 성장해" 혹은 "아주 빨리 성장해"와 같은 미세한 명령이 필요하다. 이량체의 조합(예: EGFR-EGFR 조합 vs EGFR-HER2 조합)에 따라 세포에 전달되는 메시지가 미세하게 달라지며, 이를 통해 우리 몸은 세포가 얼마나 성장해야 할지를 '미세 조정'할 수 있게 된다.